Margaret Whitton a avut rol principal alături de Charlie Sheen şi Tom Berenger în comedia „Major League”, însă filmul care a definit o generaţie şi în care a apărut este „9 1/2 săptămâni”. Scena de amor dintre Kim Basinger şi Mickey Rourke este comparabilă cu ceea ce a făcut Sharon Stone câţiva ani mai târziu, în Basic Instinct.
Margaret Whitton, care suferea de cancer, s-a stins din viaţă la locuinţa ei din Palm Beach, Florida, a declarat producătorul Steven Tabakin pentru The Hollywood Reporter.
„Major League”, comedie despre liga americană de baseball, a avut un succes atât de mare, încât producătorii au decis să facă şi o continuare.
Actriţa a mai apărut în comedia „Secretul succesului meu”, alături de Michael J. Fox, şi în „Ironweed”, alături de Jack Nicholson şi Meryl Streep.
Margaret Whitton a fondat o companie independentă de film, Tashtego Films, împeună cu soţul ei, Warren Spector.