Cybill Shepherd a câştigat la 16 ani titlul de „Miss-Teenage-Memphis” după care a lucrat ca fotomodel.
În 1971 joacă rolul principal în filmul „The Last Picture Show”, iar în 1972 joacă în comedia „The Heartbreak Kid”, ambele filme bucurându-se de succes. Au urmat o serie de filme şi seriale ca „Taxi Driver”, „Moonlighting/Maddie şi David”, „Cybill” şi „Psych”.
Cybill Shepherd, acum în vârstă de 63 de ani, a câştigat trei premii Globul de Aur. După ce a apărut în filmul de televiziune The Client List în 2010, alături de Jennifer Love Hewitt, actriţa a primit un rol şi în serialul TV bazat pe film, care acum a ajuns la al doilea sezon.
Cybill Shepherd a fost căsătorită cu antreprenorul David Ford, în perioada 1978 – 1982, şi cu chiropracticianul Bruce Oppenheim, în perioada 1987 – 1990. Actriţa are o fiică, Clementine, născută în 1979 din prima căsătorie, şi gemenii Cyrus Zacharian şi Molly Ariel, născuţi în 1987, din a doua căsătorie.