Născut din mamă croată şi tată sârb, Sinişa Mihajlovici s-a născut la Vukovar şi şi-a început cariera în fosta Iugoslavie, la clubul Vojvodina, de unde a făcut în 1990 pasul la Steaua Roşie Belgrad, cu care a realizat şi cea mai mare performanţă din cariera sa de jucător, câştigând în acelaşi an Cupa Campionilor Europeni.
În echipa câştigătoare a celui mai important trofeu european la nivel de club, Mihajlocivi a fost coleg cu Miodrag Belodedici, Dejan Savicevic, Prosinecki sau Jugovic.
În 1992 şi-a început periplul în Italia, unde a semnat prima dată cu AS Roma, jucând mai apoi la Sampdoria, Lazio şi Inter, astfel stabilindu-şi a doua casă în „cizmă”, unde a şi continuat să antreneze, după ce şi-a încheiat cariera de jucător, în 2006. În perioada petrecută ca jucător în Serie A a semnat 69 de goluri şi 55 de pase decisive, în 455 de partide, potrivit Gazzetta dello Sport.
A câştigat trei titluri ale Iugoslaviei, unul cu Vojvodina şi două cu Steaua Roşie, două „scudetto”, cu Lazio în 2000 şi cu Inter în 2006, patru Cupe ale Italiei, două cu Lazio, 2000 şi 2004, şi două cu Inter, 2005 şi 2006, trei Supercupe ale Italiei.
Unul dintre episoadele pentru care românii şi-l pot aduce aminte pe Sinişa Mihajlovic este un conflict pe care acesta l-a avut pe teren cu Adrian Mutu, în meciul de Champions League din 2003, dintre Lazoi şi Chelsea. Atunci sârbul l-a scuipat pe jucătorul român, dar peste 7 ani avea să-i devină antrenor lui Mutu la Fiorentina.
„Mă gândeam că trebuie să discutăm despre acel indicent, îmi căutam cuvintele. Eram la Cortina d’Ampezzo, primele trei zile de antrenament de la venirea din vacanță. ‘Te cheamă Mister!’, mi-a spus team-managerul. ‘Du-te la el în vestiar, că e singur!’.
Eram în chiloți, mi-am pus șlapii și așa am plecat. «Sârbul are gând de răzbunare!», mi-am zis. ‘Dacă e să ne batem, măcar să nu mă poată apuca de tricou, să mi-l pună în cap’.
Dar surpriză! „Când am intrat în vestiar, să leșin: Sinişa era tot în chiloți. ‘Mamă, și el a gândit la fel!’. M-am așezat pe partea opusă lui. ‘Mă, tu de ce ai venit în chiloți?’. ‘Dar tu de ce mă primești în chiloți?’. A spart primul gheața. ‘Nu trebuia să fac acel gest acum câțiva ani! Știu că ești preocupat, dar nu te mai agita, a fost vina mea!
Ai fost isteț că m-ai provocat, iar eu laș că te-am scuipat. Am greșit și îți cer scuze, nu e cazul să o faci și tu’, mi-a zis. Am rămas prieteni și azi, la 20 de ani de la acele momente. Când am aflat că are probleme de sănătate, l-am sunat și ne-am adus aminte episodul ‘chiloți’”, a povestit Mutu, peste ani, momentul reîntâlnirii.